肝细胞癌（HCC）是第四大与癌症相关的逝世原因，在全球发病率中排名第六。免疫疗法在肝癌中的使用初见作用，但患者预后的改进及应对率仍不明显，特别是因有41％-75％的HCC患者被确诊为多灶性肿瘤，极大添加了临床办理的难度并导致不良的预后。多发肝癌从基因组克隆来源上可分为肝内搬运灶（IM）和多中心发作灶（MO），两种类型的多灶性肝癌在生物学行为、医治挑选和预后方面均存在明显差异。基因组多样化的多发肝癌的免疫滋润水平缓特征、免疫监督和逃逸状况以及免疫原性等依然不知道，使得当时对多发肝癌免疫疗法医治战略的开发寸步难行。
近来，复旦大学隶属中山医院高强团队与深圳华大生命科学研讨院吴逵团队协作，在胃肠病世界期刊Journal of Hepatology在线宣布了“Heterogeneous immunogenomic features and distinct escape mechanisms in multifocal hepatocellular carcinoma”科研论文。
在本研讨中，研讨团队收集了来自15例多发肝癌患者的47个肿瘤样本以及对应的癌旁和外周血样本，使用高深度全外显子测序、转录组测序、TCR测序、免疫多肽组学以及免疫多色荧光等高通量技能，并结合免疫功用试验验证，提醒了多发肝癌免疫基因组图谱以及差异化的免疫逃逸机制，验证了使用部分免疫应对微环境的适应性特性可战胜多灶性肝癌内遗传复杂性的免疫医治战略，为多发肝癌精准的个体化免疫医治带来了新期望。
多发肝癌不同病灶具有明显差异的基因组结构，研讨者发现这些差异化的基因组结构或许赋予它们不同的免疫原性，这或许会引起多种免疫反响或耐受性，从而影响肿瘤的开展，IM和MO中免疫滋润按捺性环境构成的机制存在明显差异：IM中较少的T细胞和更多的M2巨噬细胞滋润以及MO中按捺性免疫检查点的较高表达，这也暗示了在MO中PD-1按捺剂具有更好的效果。根据TCR测序研讨者也发现IM患者中TCR谱的类似性要远高于MO患者，且不同肿瘤的基因组间隔和TCR类似性呈明显负相关，标明基因组差异越小则TCR谱类似度越高。
研讨者估测多发肝癌这种“印记化”的免疫滋润特征或许是由异质性的抗原谱诱导构成的。因而研讨团队使用新抗原猜测算法 + MHC-I免疫多肽组学以全面表征了多发肝癌抗原谱，根据猜测的新抗原的进化树与根据遗传改动的体系进化树高度类似，并且来自同一患者的肿瘤之间同享的新抗原在IM患者中更高，并发现免疫滋润关于免疫修改的发作是必要但不充沛要素。研讨团队对发现的抗原表位进一步进行体外T细胞影响试验，发现只要35％新抗原可以引起明显的特异性T细胞扩增。但抗原多肽长时间影响下激活的T细胞却表现出按捺性特征，如PD-1等表达添加，提示了继续抗原影响下T细胞衰竭似乎是不可避免的，因而在肝癌中根据新抗原的免疫医治应需求结合免疫检查点阻断。
但是抗原引发对应的免疫应对并不是简略的一一对应联系，而是多种机制参加了肿瘤免疫逃逸进程。研讨团队发现一旦HLA LOH发作，进化轨道也将改动。且因HLA LOH会使得均匀26%的新抗原无法被有用呈上，明显降低了露出于免疫挑选下的新抗原负荷，因而免疫逃逸的发作使得肿瘤脱离了免疫体系的监督而更简单发展。研讨团队发现归纳多项免疫逃逸机制可作为肝癌预后的潜在标志物。经过在患者水平上整合免疫评分、TCR克隆性、免疫修改和HLA LOH等免疫逃逸目标，将患者分为低逃逸组和高逃逸组，不同的患者具有不同的复发率和预后。
多发肝癌患者的肿瘤间异质性差异很大，不仅在基因组水平上，并且在免疫微环境内也是如此。关于那些患有多灶性肿瘤的患者，剖析单个肿瘤不能彻底表征免疫基因组特征，乃至或许引发医治误导。在这里，经过时空上不同的多发肝癌各病灶的归纳剖析，咱们提醒了每个肿瘤的克隆来源和进化动力学以及其与免疫体系的相互作用，强调了肿瘤-免疫相互作用对免疫监督和肿瘤进化的影响。
复旦大学隶属中山医院高强教授及深圳华大生命科学研讨院吴逵副研讨员为本文一起通讯作者，中山医院董良庆博士、华大研讨院彭丽花助理研讨员、中山医院马丽杰博士以及华大研讨院刘栋兵助理研讨员为本文一起榜首作者。
